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CD3:双抗领域热门“元素”解读

作者:北京百普赛斯生物科技股份有限公司 2023-05-18T15:38 (访问量:7216)

新闻速递

> 5月16日,博安生物宣布,其自主开发的靶向CEACAM5 (CEA)和CD3的双特异性抗体BA1202已获得国家药品监督管理局药品审评中心批准开展临床试验。这是中国首个获批进入临床试验阶段的CEA/CD3双特异性抗体,拟用于治疗实体瘤。

> 5月16日,CDE官网公示阿斯利康的CD3/CLDN 18.2双抗AZD5863在国内申报临床。该产品为第5款在中国申报临床的CD3/CLDN 18.2双抗。

> 3月31日,CDE官网公示,强生旗下杨森公司申报的talquetamab(GPRC5D × CD3)注射液拟被纳入突破性治疗品种,适应症为:复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者。

> 1月19日,CDE官网公示,赛诺菲申报的注射用SAR443216(HER2/CD3/CD28三特异性T细胞接合剂)获得临床试验默示许可,拟开发治疗复发/难治性HER2表达的实体瘤。

CD3,双抗领域“前途靶点”

CD3是T细胞膜上的重要生物标志物,包括四条蛋白链(CD3δ, CD3ε, CD3γ 和 CD3ζ)。其中,两对异源二聚体(CD3δ/CD3ε, CD3γ/CD3ε)可与T细胞受体共同形成TCR/CD3复合物,参与T细胞抗原识别、信号转导和T细胞发育的调节。TCR的细胞内区域非常短,不能独立完成信号转导,如嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法的形式。与CAR-T相比,双特异性抗体可以进行剂量控制以降低毒性。因此,CD3在双特异性抗体领域是一个很有前途的肿瘤治疗靶点。

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CD3的三维结构示意图

“难舍难分”之TCR与CD3

鉴于TCR-αβ亚基的细胞内区域很短,不能独立完成信号转导功能,T细胞的信号转导需要CD3与TCR复合传导。当抗原刺激TCR/CD3复合物时,CD3细胞内结构域尾部的构象发生变化。Src家族蛋白酪氨酸激酶(PTKs)磷酸化TCR/CD3复合物的免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)中的酪氨酸残基,产生具有SH2结构域的蛋白结合位点。磷酸化ITAM募集的ζ链相关蛋白激酶进一步介导下游信号通路的激活。

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与TCR/CD3复合物相关的信号通路

CD3与TCR-T

TCR-T疗法是一类细胞受体基因工程改造的T细胞疗法,通过细胞基因工程改造,这些TCR-T细胞拥有了比T细胞更加强大的“亲和力”与“战斗力”。它们能够更准确、高效地识别出癌细胞,并能够引发更加强大的抗肿瘤效应。较CAR-T疗法而言,TCR-T疗法不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,还能识别MHC分子呈递的细胞内抗原片段。这意味着,TCR-T疗法的靶点范围更广,更有潜力冲破实体瘤的坚固防线。Tebentafusp是一款融合了抗CD3单链可变片段的针对gp100的可溶性亲和力增强型双抗TCR疗法,已被批准用于治疗HLA-A*02:01型葡萄膜黑色素瘤成年患者,根据3期随机试验结果,显示出显著的总体生存效果。

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CD3双抗:最新研究进展

目前,在临床阶段用于肿瘤治疗的双特异性抗体中,近一半靶向CD3抗原。CD3相关双特异性抗体具有两个抗原结合区。一个识别并结合CD3,而另一个结合癌症细胞上的靶抗原,诱导T细胞以癌症细胞为靶点。癌症细胞刺激TCR/CD3复合物激活下游信号通路,导致颗粒酶的表达和释放,进而导致肿瘤细胞膜穿孔,导致后者的溶解和凋亡。

临床研究中的CD3相关双特异性抗体

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结语

大多数以CD3为靶标开发的双特异性抗体主要针对CD3ε链。在正常人体生理条件下,T细胞上CD3抗原的主要形式是CD3δ/CD3ε和CD3γ/CD3ε的异源二聚体;因此,在设计双特异性抗体时,还需要考虑抗体与抗原其他部分之间的相互作用。此外,由于CD3ε链具有一定的灵活性,当它以单价状态存在并与其他蛋白质相互作用时(同源二聚/异源二聚),其空间结构可以发生变化。因此,研究CD3肽链蛋白的结构和生理功能对开发CD3相关抗体至关重要。

ACROBiosystems百普赛斯优化开发了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列产品,经非还原电泳和MALS技术严格确认为1:1异源二聚体,在抗体药物的开发和筛选、抗体药物的鉴定和质控、以及临床血药浓度分析等不同的应用技术平台中均表现出优异的性能,经双特异性临床抗体验证,符合药物开发要求,可加速双抗药物的开发进程。

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分子列表
CD3E & CD3D CD3E & CD3G CD3 epsilon
CD3 delta CD3 gamma

CD3系列蛋白—针对药物各应用场景开发

✍ 应用场景1:抗体药物开发和筛选

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Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).

✍ 应用场景2:抗体药物鉴定和质控

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Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

✍ 应用场景3:临床血药浓度分析

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Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).

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参考文献

Han Deng, Zhendong Niu, Zhixiong Zhang, Jixuan Zhang, Guan Wang, Yuxi Wang, Jinliang Yang, Back on the scene: Advances and challenges in CD3-related drugs in tumor therapy, Drug Discovery Today, Volume 27, Issue 8, 2022, Pages 2199-2208, ISSN 1359-6446, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.04.019.

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