来源：公众号ID shengwumiao77
根据爱荷华大学团队在小鼠上的研究结果显示，PGE1和米索前列醇能有效提升慢性骨髓瘤白血病（CML，一种累及骨髓细胞的血液癌症）的治疗效果。目前这两种药物已经被临床验证安全有效。而进一步药物的联用可能彻底CML癌症！
背景
正常细胞和白细胞的对比。
CML是一种较为常见的癌症。美国癌症协会估计，2017年将产生大约8950个新病例，约1080人会死于CML。CML在初发期，也就是慢性期，是比较容易治疗的。一种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的药物基本上能成功的控制住疾病进程。但是这种药物不仅昂贵，而且需要终生不间断服用。一些例子显示，某些个体即使经过这种治疗也还是无法有效控制癌症的蔓延。
爱荷华大学的微生物及免疫学专家，Hai-Hui（Howard）Xue博士解释说，其中一个原因是CML病人体内实际上有两种不同的肿瘤细胞——大部分白血病细胞能够被TKI药物所杀死，但是有小部分被称为白血病干细胞的肿瘤细胞对化疗和TKI药物能产生抵抗作用。
现在的临床治疗方案大多不能杀死肿瘤干细胞。
Xue博士的研究结果于今年九月作为封面故事发表在Cell Stem Cell期刊上。他们希望研发一种能同时清除白血病细胞和白血病干细胞的有效治疗，这样才可能彻底治愈CML。
前列腺素E1（PGE1）的发现过程
怀着这种目标，Xue教授及其团队与爱荷华大学的病理学助理教授Chen Zhao展开合作，利用他们对CML遗传机理的理解，寻找能够清除白血病干细胞的小分子或药物化合物。
他们的研究专注于两个转录因子蛋白，Tcf1和Lef1。研究发现，利用基因工程方法移除小鼠的这两个转录因子，能有效地阻止白血病干细胞的存留。更重要的是，这种遗传改变，不会对正常血液干细胞产生影响。
研究人员进一步利用一种被称为联系图（connectivity maps）的生物信息学方法鉴别能够在这两个基因敲除时复制基因表达图谱的小分子或药物。最终成功筛选出一种被称为前列腺素E1（PGE1）的药物。
临床前药物测试
研究团队又在CML模型小鼠上测试了PGE1和一种称为伊马替尼（imatinib）的TKI药物的组合。测试组小鼠获得了比对照组更长的寿命。联合用药小鼠组有30%都存活超过80天，而单独使用伊马替尼的对照组小鼠无一只能存活60天。
研究小组还研究了药物在另外一种CML老鼠模型上的效果，这种模型是把人的CML细胞移植到免疫缺陷的小鼠上构建而成。如果不接受任何治疗或者只用伊马替尼治疗，这种移植模型上的人白血病干细胞会扩散并增殖到相当大的数量。对照来看，当小鼠用PGE1和伊马替尼联合治疗时，白血病干细胞数量显著减少，并且小鼠不会发展成白血病。
Xue博士说，结果出乎意料的好！Xue博士同时还是爱荷华大学霍顿综合癌症研究中心的成员，此前他们一直在做类似的遗传学研究，寻找转录因子并研究它们的功能。他说这是一次非常好的机会，能把他们的研究和一些临床的问题结合起来。
在研究PGE1是如何抑制白血病干细胞的机制时，研究团队发现这依赖于PGE1和它的受体EP4之间重要的相互作用。于是他们又测试了另一个叫米索前列醇的药物分子，这个分子也能和EP4受体结合，并且结果显示，它和TKI联合使用显著降低白血病干细胞的数量。
前列腺素E1和米索前列醇这两个目前已经被FDA批准用于人体的药物。前列腺素E1是一种用于治疗勃起功能障碍的可注射型药物。米索前列醇则是一种治疗溃疡的片剂。
展望
Xue博士说，“如果我们能在临床上证明TKI和PGE1或者米索前列醇联用，能同时清除肿瘤细胞和维持肿瘤继续生长的肿瘤干细胞，那患者就不必再依赖TKI而能彻底治愈CML癌症了！“
参考文献
Fengyin Li et al. Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1. Cell Stem Cell, 2017, 21(3): 359 DOI: 10.1016/j.stem.2017.08.001
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