精神分裂症是一种严重的精神障碍，通常在青春期晚期或成年早期表现出来，其体征和症状包括幻觉、妄想、言语和行为紊乱、情绪表达减弱和认知障碍等。目前的治疗主要针对疾病症状(幻觉和妄想)，而现有的抗精神病药物的疗效不一，大约30%的患者被归类为治疗耐药性。需要发现新的治疗靶点以改善治疗结果，但对精神疾病的分子病因了解有限限制治疗发展。近期，多篇文献报道精神分裂症基因相关研究，为进一步理解疾病发生发展机制提供帮助。

1. 基因组定位涉及精神分裂症的基因和突触生物学

精神分裂症的遗传率为 60-80%，其中大部分归因于常见风险等位基因。德国Charité - Universitätsmedizin精神病学和心理治疗系Stephan Ripke、英国卡迪夫大学神经精神遗传学和基因组学MRC中心James T. R. Walters和Michael C. O’Donovan及他们的团队在对多达 76,755 名精神分裂症患者和 243,649 名对照者进行的两阶段全基因组关联研究中，报告了 287 个不同基因组位点的常见变异关联[1]。关联集中在中枢神经系统的兴奋性和抑制性神经元表达的基因中，这表明神经元是精神分裂症最重要的病理部位。精细定位的候选基因富含与精神分裂症患者罕见的破坏性编码变异相关的基因，包括谷氨酸受体亚基 GRIN2A，并且还富含与神经发育障碍中此类变异有关的基因(图1)。这一研究确定了与精神分裂症病理生理学相关的生物学过程，显示精神分裂症和神经发育障碍的关联，并提供优先基因和变体资源以推进机制研究。

2. 十种基因的罕见编码变异赋予精神分裂症的重大风险

罕见的编码变异提供了基因功能与疾病发病之间最直接的联系。美国马萨诸塞州波士顿总医院医学部分析和转化遗传学研究组Benjamin M. Neale和Mark J. Daly及其团队通过meta分析24,248例精神分裂症患者和97,322例对照者的整个外显子组，发现10个基因的超罕见编码变异(URVs)与精神分裂症的重大风险有关[2]。这些基因在中枢神经系统神经元中表达最多，并具有多种分子功能，包括突触的形成、结构和功能。其中，NMDA 受体亚基 GRIN2A 中的蛋白质截短变体(PTV)与精神分裂症风险的关联为谷氨酸能信号传导失调作为疾病的可能机制提供了遗传支持(图2)。该基因常见的调节变异轻微影响疾病风险，而 PTV 和预测的破坏性错义变异更显著地增加风险。这些新出现的遗传发现将在一定程度上指导和推动开始揭示疾病生物学的机制研究。

3. 精神分裂症患者大脑中与 3D 基因组相关的染色质结构域改变

在人类大脑中精神病学特征的遗传位点仍然很大程度上未被探索。美国纽约州西奈山伊坎医学院Panos Roussos和Schahram Akbarian及团队从388名对照和351名确诊为精神分裂症或双相障碍的成人个体前额皮质组织进行染色质免疫沉淀和深度测序(ChIP-seq)文库构建[3]。利用群体尺度的相关分析和细胞类型特异性染色体构象作图，通过协调调控受局部染色体构象和核形态约束的顺序排列的组蛋白峰来定义乙酰化和甲基化景观。他们报道疾病相关改变影响神经元H3K27ac乙酰组(图3)，但不影响H3K4me3甲基组。在全基因组范围内，疾病会改变数百个千碱基至兆碱基级别的染色体结构域，与遗传风险、细胞类型、发育功能、核形态和活跃与抑制性染色体环境有关。这些资源将为更深入地了解精神分裂症中信号传导特异性功能障碍与基因组之间的联系提供帮助。

参考文献

[1]Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia [J]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-04434-5.(IF=49.962)

[2]Singh T, Poterba T, Curtis D, et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia [J]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-04556-w. (IF=49.962)

[3]Girdhar K, Hoffman GE, Bendl J, et al. Chromatin domain alterations linked to 3D genome organization in a large cohort of schizophrenia and bipolar disorder brains[J]. Nat Neurosci. 2022;25(4):474-483. (IF=24.884)

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